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溃疡性结肠炎(UC)是一种主要累及直肠和结肠的慢性、复发性炎症疾病,在新兴工业化国家中的发病率迅速增加,目前无法完全治愈。UC的炎症肠黏膜上存在过量生成的活性氧(ROS),导致肠上皮通透性改变和肠内皮细胞损伤,进而加重UC病情。除此之外,长期频繁地口服糖皮质激素类药物会引起全身药物过多暴露、炎症部位生物利用度低。因此,亟待开发能实现UC精准治疗的靶向性抗氧化口服制剂。
2024年9月19日,沈阳药科大学药学院、中国科学院上海药物研究所、北京智立医学技术股份有限公司合作,于Advanced Functional Materials在线发表了题为“Reactive Oxygen Species Triggered Cleavage of Thioketal-Containing Supramolecular Nanoparticles for Inflammation-TargetedOralTherapy inUlcerative Colitis”的研究论文。
该研究以生物安全性良好的环糊精金属有机骨架为反应模板,以缩硫酮(TK)连接子为交联剂,构建了一种新型的ROS响应性交联环糊精有机骨架(TCOF)。同时,以碳碳键交联的交联环糊精有机骨架(CCOF)作为无ROS响应性的对照载体。将抗炎药物地塞米松(DEX)分别封装在TCOF与CCOF的分子空腔中(分别简称为TCD与CCD),以证实TCOF的精准医疗优势。在ROS诱导下,TCOF载体结构瓦解,TCD特异性地促进DEX的释放。得益于治疗性DEX在炎症局部的释放和TCOF清除ROS的协同作用,TCD有效地保护细胞免受氧化应激损伤并降低炎症水平。值得注意的是,TCD中TK基团可被炎症部位的过量ROS氧化断裂,暴露出具有黏膜粘附能力的巯基,从而促进纳米粒在肠道中的滞留,实现炎症部位的靶向滞留。口服6 h后,TCD在炎症结肠中的含量是正常结肠的3.4倍,是CCD在炎症结肠中的2.3倍。在右旋糖酐硫酸钠诱导的小鼠急性和慢性的结肠炎模型中,与游离DEX、空白无ROS相应的CCD相比,口服TCD能显著减轻氧化应激并改善结肠炎症状。此外,TCD在体内表现出良好的安全性。总体而言,TCD为炎症性疾病的精准治疗系统的设计提供了新策略。
图:口服炎症结肠靶向的TCD缓解急性、慢性结肠炎的炎症症状
沈阳药科大学2021级博士研究生熊婷为本文第一作者,药学院兼职教授张继稳研究员、伍丽副研究员为本文的共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金项目的资助。
全文链接:https://doi.org/10.1002/adfm.202411979
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