沈阳药科大学药学院院长张宇教授团队在Science Advances发表研究成果并被Nature官网报道

对于罹患视网膜母细胞瘤（RB）等眼后段疾病的患儿而言，治疗往往伴随着艰难的抉择：侵入性操作带来的损伤与心理阴影，化疗引发的全身毒副作用，甚至在病情高危时不得不接受眼球摘除，从此失去光明。如何在保住眼睛的同时，让孩子免受治疗之痛，是临床亟待解决的难题。

沈阳药科大学药学院张宇教授团队在一次跨学科的灵感碰撞中找到了突破口。他们注意到，猪精液来源的外泌体（SEVs）能够帮助精子穿越雌性生殖道的重重屏障，那么这种天然载体是否也能“跨界”穿透眼部屏障？这一大胆的科学联想，成为整个研究的起点。

基于这一设想，团队设计出一款智能滴眼液：以SEVs为核心载体，内部装载可响应肿瘤微环境的纳米酶系统，表面修饰具有主动靶向作用的叶酸分子。通过简单的滴眼给药，该体系便能高效穿越眼部屏障，精准抵达病灶，实现对肿瘤的有效抑制，同时将健康眼组织损伤降至最低。

从“生殖屏障”到“眼部屏障”，一个跨界的灵感，催生了一项无创眼底递送的全新策略。这项研究首次将SEVs应用于视网膜母细胞瘤的治疗，为保眼治疗开辟了一条安全、高效的新路径，让“无创治瘤、保眼有方”从愿景走向现实。该研究发表于Science Advances。

该研究的核心优势与发现主要体现在以下三个方面：

（一）首次利用精液来源外泌体实现无创眼底递送，填补外泌体在非侵入性眼后段给药领域的关键空白

研究证实，SEVs具有卓越的无创眼底递送能力。其通过可逆性开放眼部屏障紧密连接，实现了角膜途径与结膜-巩膜-脉络膜途径的双通道渗透，形成对眼底病变部位的“全方位攻击”策略。蛋白质组学分析进一步揭示，SEVs的渗透作用与其表达的表皮生长因子（EGF）蛋白密切相关：EGF通过激活EGFR受体，经EGFR-Src-MLCK-MLC信号通路可逆性地调控紧密连接开放。这一机制性发现为SEVs在眼后段递送中的广泛应用奠定了理论基础。

（二）构建碳量子点-二氧化锰-葡萄糖氧化酶纳米酶系统（CMG），实现对肿瘤细胞的选择性杀伤

研究团队将具有高过氧化物酶样活性的近红外荧光碳点（活性中心为Fe-N₃S–B/C结构）与二氧化锰纳米酶及葡萄糖氧化酶组装为CMG纳米酶系统，并成功封装于SEVs中。该系统能够响应肿瘤微环境，消耗谷胱甘肽并持续产生过氧化氢，从而放大碳点介导的氧化应激效应，触发肿瘤细胞发生铁死亡与内源性凋亡。尤为重要的是，该系统可将自噬从细胞稳态保护机制逆转为细胞死亡驱动因素，通过BID-Caspase 8级联反应激活外源性凋亡通路，最终诱导肿瘤细胞自我毁灭，实现高效、选择性的肿瘤杀伤。

（三）无创滴眼有效抑制RB小鼠肿瘤生长，阻止肿瘤扩散并保护眼底健康组织

结合SEVs的“全方位攻击”递送策略与CMG诱导的肿瘤细胞自毁机制，并利用叶酸表面修饰增强肿瘤靶向性，该滴眼液在视网膜母细胞瘤原位小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤效果。它不仅有效抑制了肿瘤生长及眼外扩散，同时保留了视网膜结构与功能。此外，借助碳点本身的近红外荧光特性，该体系还可实现对肿瘤进展的实时监测。

本研究为外泌体介导的眼后段无创给药技术树立了先例，拓展了仿生纳米酶在视网膜母细胞瘤治疗中的应用潜力，更重要的是为以视网膜母细胞瘤为代表的后段眼病治疗模式带来了重要突破。

该工作被 Nature官网头条报道。澳大利亚墨尔本贝克心脏与糖尿病研究所的生物医学和分子蛋白质组学研究员大卫·格林宁表示，滴眼液形式的药物比眼内注射药物的侵入性更小。但他指出，这项研究目前只是概念验证，需要进行人体试验，观察滴眼液连续使用超过30天是否会产生不良反应也至关重要。

澳大利亚阿德莱德大学研究药物输送和纳米医学的研究员赵春霞表示，这项技术可以改善药物穿过其他类似难以突破的屏障（例如血脑屏障，用于治疗包括阿尔茨海默病在内的疾病）或黏膜屏障的输送。

2023级博士研究生赵健淞为论文第一作者，张宇教授为论文唯一通讯作者，沈阳药科大学为通讯单位。该研究得到了沈阳药科大学唐星教授的指导并获国家自然科学基金（No. 82172086）等项目的资助。

原文链接

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275